Saat berusaha menyembuhkan dirinya dari kutukan, seorang pejuang muda bernama Ashitaka terjerumus ke dalam konflik antara penduduk Kota Besi dan Putri Mononoke—seorang gadis yang dibesarkan oleh serigala—yang akan melakukan apa saja untuk mencegah kehancuran tanah kelahirannya.