Pada tanggal 12 Februari 2021 Mahya (Frederika Cull) dan Andi (Fahad Haydra) menikah setelah melewati proses Taaruf selama 1 bulan tepat setelah mereka pindah rumah memulai hidup baru, mereka mulai merasakan keanehan. Mulai menemukan hewan mati di rumah, suara benda jatuh di genteng, dan hawa rumah terasa panas bagi Andi. Andi mulai sakit-sakitan, bermimpi buruk, berhalusinasi penglihatan dan pendengaran, batuk berdarah hingga tidak mampu lagi berdiri apalagi berjalan.. Maya yang kemudian dalam keadaan hamil pun harus merawat Andi. Mereka melakukan banyak pengobatan medis hingga alternatif untuk bisa menyembuhkan Andi. Namun, kondisi Andi yang semakin memburuk. Membuat nyawa Andi dan Maya terancam. Sihir ini masih mereka alami dan belum berakhir.
Dengan eksplorasi yang berbeda dari pakem, Racun Sangga: Santet Pemisah Rumah Tangga meredefinisi horor Indonesia. Film ini menunjukkan bahwa film santet tidak melulu harus menghadirkan kelabang dan muntah paku, adegan kerasukan tidak perlu dieksekusi berlebihan, apalagi mengandalkan penampakan untuk menjadi horor sejati. Ada faktor lain yang membuat film horor menakutkan dan membuat kita peduli pada karakternya, dan itu berhasil diaplikasikan Racun Sangga: Santet Pemisah Rumah Tangga, misalnya melalui scoring Aghi Narottama yang creepy dan naskah autentik dan kuat karya Gusti Gina. Bukan berarti Racun Sangga: Santet Pemisah Rumah Tangga tidak punya celah. Film ini bisa jadi punya plothole di akhir filmnya, serta embel-embel "kisah nyata" yang tampaknya membuat Racun Sangga: Santet Pemisah Rumah Tangga tidak mampu menghadirkan klimaks memuaskan setelah duduk menonton dua jam.